O que são UPREGULATION e DOWNREGULATION?

Visão geral da sinalização celular atuando na regulação transcricional

Por: Jessica C. S. Paiva

Quando estudamos a regulação gênica, muitas vezes nos deparamos com regulação por fatores de transcrição que atuam diretamente em um promotor de um gene, ou fatores que modulam a condensação da cromatina. No entanto, é interessante destacar que essa regulação pode ser induzida por agentes que atuam fora da célula, estimulando um tipo de sinal.

As células tipicamente se comunicam utilizando sinais químicos. Estes sinais químicos, podem ser representados por proteínas ou hormônios produzidos por uma célula emissora. Geralmente são secretados da célula e liberados no espaço extracelular. Lá eles podem “flutuar” até células vizinhas ou podem ser transportados para outras partes do corpo.

Essas proteínas ou hormônios são então chamados de moléculas sinalizadoras ou ligantes. Quando uma molécula sinalizadora/ligante se liga ao seu receptor, que é uma proteína membranar de outra célula, esta pode alterar a sua forma ou a atividade do próprio receptor, acionando uma mudança dentro da célula (Figura 1).

A mensagem carregada por um ligante é geralmente retransmitida por uma cadeia de mensageiros químicos dentro da célula. Em última análise, isso leva a uma mudança na célula, como a alteração da atividade de um gene, até a indução de todo um processo como a divisão celular.

Figura 1 - Representação da sinalização celular iniciada por uma molécula de sinalização/ligante.

Fonte: Autoria própria.

Quando a resposta é molecular ou direcionada à expressão gênica, acontece o que se chama “upregulation”, que é o aumento na transcrição de certos genes ou a atividade de certas enzimas, ou “downregulation” que é a diminuição, ou inibição.

E qual a importância disso no âmbito da genética médica?

A maioria dos fármacos e compostos atualmente disponíveis atuam de forma a causar ação inibitória, ou downregulation em certas atividades celulares, de encontro a isso existe uma relativa falta de agentes farmacêuticos capazes de aumentar a atividade para benefício terapêutico.

Um exemplo de possível estratégia de terapia gênica utilizando o aumento de expressão de um gene é apresentado no estudo de Hsiao e colaboradores. Eles aumentaram a expressão do alelo saudável do gene SCN1A em cobaias com a síndrome de Dravet, que é um distúrbio genético cerebral devastador, causado por uma mutação heterozigótica (em um dos alelos), que leva a perda de função no gene SCN1A, importante por sua expressão formar uma subunidade dos canais de sódio voltagem-dependentes. Esse upregulation do alelo saudável trouxe melhorias significantes nas cobaias.

De fato, é atraente a possibilidade de utilizar upregulation em muitos genes, incluindo genes supressores de tumores, como também em fatores de crescimento, fatores de transcrição e genes com baixa expressão em diversas doenças genéticas.

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REFERÊNCIAS

REECE, J. B. et al. Cell communication. In Campbell biology, 10 ed. San Francisco, CA: Pearson, 2011.

HSIAO, J. et al. Upregulation of Haploinsufficient Gene Expression in the Brain by Targeting a Long Non-coding RNA Improves Seizure Phenotype in a Model of Dravet Syndrome. EBioMedicine. v. 9, p. 257-277, 2016.

WAHLESTEDT, C. Targeting long non-coding RNA to therapeutically upregulate gene expression. Nature Reviews Drug Discovery v. 12, p. 433–446, 2013.